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抗高血压新药研究进展

来源:深圳仁爱医院  更新时间:2009-12-19 10:10:53  阅读量:

导语

随着对 高血压 发病机制研究的不断深入,在高血压病因学、病理生理学和治疗学等方面都取得了令人瞩目的成就。基础研究与大规模临床试验相结合,使得降压治疗能更好地纠正高血压的各种病理生理状态,明显降低患者的心血管病事件发生率和死亡率,对各种常用抗

    随着对高血压发病机制研究的不断深入,在高血压病因学、病理生理学和治疗学等方面都取得了令人瞩目的成就。基础研究与大规模临床试验相结合,使得降压治疗能更好地纠正高血压的各种病理生理状态,明显降低患者的心血管病事件发生率和死亡率,对各种常用抗高血压药物的利弊有了较全面的认识。新药开发研究使得降压药物朝着**长效、高度心血管选择性、多器官保护作用、能纠正高血压所并发的各种代谢紊乱,以及低副作用方向发展,大大改善了高血压患者的远期预后。本文就高血压病的新药研究及应用进展予以概述:

1 肾素-血管紧张素系统抑制剂
  肾素-血管紧张素系统(RAS)对正常的心血管系统发育,电解质和体液平衡,血压调节,以及病理状态下心血管系统结构与功能重塑中起重要作用[1]。在高血压病中,心血管系统组织局部的RAS处于激活状态。肾素和血管紧张素转换酶是该系统激活过程的2个关键性限速酶,而二者催化产生的血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)的目前已知作用大部分是通过其1型受体(AT1受体)起作用的。因而,阻断RAS的病理作用可从上述三个位点着手,即抑制肾素以减少血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ;抑制血管紧张素转换酶以减少Ang Ⅱ的产生;拮抗AT1受体以阻断其升压及其它病理作用。血管紧张素转换酶抑制剂不仅能有效降压,对血脂和血糖代谢无不良影响,而且具有多器官保护作用,能防止和逆转心血管重塑,副作用较少,现已成为临床上广泛应用的一类降压药物。但该类药物药理选择性较差,对缓激肽、脑啡呔、P物质、神经降压素等均有不同的影响。另一方面,体内催化Ang Ⅰ产生AngⅡ过程除了血管紧张素转换酶外,尚有糜酶、组织蛋白酶等参与。其结果是,一方面血管紧张素转换酶抑制剂对激肽等系统的影响而产生负作用,另一方面,长期应用血管紧张素转换酶抑制剂可能导致反馈性激活AngⅡ产生的旁路途径而致RAS系统的抑制不。而肾素抑制剂和AT1受体拮抗剂则能高度特异性地抑制RAS系统。肾素抑制剂的研究已取得了许多进展,其中一些药物已进入Ⅲ期临床试验阶段。AT1受体拮抗剂已进入临床。
1.1 肾素抑制剂: 肾素抑制剂能有效地、高度选择性地抑制RAS系统,具有抗交感作用,因而避免了血管扩张后反射性的心动过速;能改善心衰患者的血流动力学;对肾脏的保护作用强于ACEI和AT1受体拮抗剂;预期副作用小[2]。早研究的抗肾素制剂为特异性抗肾素抗体,其降压作用与ACEI相当,但因具有抗原性,不能口服,临床应用受限。合成的肽类和非肽类肾素拮抗剂均具有明显的降压作用。肽类肾素拮抗剂如雷米克林(remikiren),依那克林(enalkiren)属代肾素抑制剂,具有生物利用度低,口服有首过效应,易为蛋白酶水解等缺点,临床应用价值低。第二代肾素抑制剂属非肽类,能克服上述缺点,如A-72517[3],Ro-42-5892[4]等均为口服剂型,在动物实验中具有较高的生物利用度,有望成为新型的抗高血压药物。

1.2 血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂: AngⅡ目前已知的很多作用在成熟的组织中都是通过AT1受体介导的。AT2作用尚不清楚,有学者报道AT2具抑制分裂原促细胞增殖的作用,并与降压有关, 与AT1共同起平衡血压的作用[5]。阻断AT1受体可达到理想的降压目的。AT1受体拮抗剂按其化学性质可分为肽类和非肽类。70年代出现的非选择性AT1肽类拮抗剂肌丙抗增压素(Saralasin),可阻断很多的AT受体,因短效,无口服活性和有部分激动剂特征,限制了临床应用。而新型的非肽类AT1受体拮抗剂芦沙坦(Losartan)口服有效,长效、降压平稳、抑制左心室肥厚、具肾脏保护作用和预防脑卒中的作用。芦沙坦口服呈剂量依赖的降压效应,无心律改变或其它不良反应。对收缩压和舒张压均有作用,不改变血压昼夜节律。对体重、血电解质、肌酐清除率尿量或尿钠排泄无明显变化。能降低血尿酸,增加尿酸排泄。
编辑:zlk
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